Scale-Up einer organischen Aufarbeitungsstufe

Scale-Up

Ein Verfahren – etwa eine Synthese oder ein Aufbereitungsprozess – das im Labormaßstab produktiv, einfach und sicher ist, hat diese Eigenschaften bei einer Vergrößerung um den Faktor 100 oder gar 1000 oft nicht mehr. Die Ursache liegt in

• verlangsamter Wärmezu– und Abführung
• schlechterer Durchmischung
• veränderten Misch– und Dosierzeiten
• anderen Lokalkonzentrationen
• anderen Chemikalienqualitäten u. a.

Einfaches Ausprobieren ist extrem teuer (vor allem bei teueren Einsatzstoffen oder längeren Synthesen) und kann gefährlich werden.

Spezifische Laborversuche und spezielle Messungen (etwa DSC) geben Aufschluss über das Verhalten von Reaktionen bei Maßstabsvergrößerung. Viele Punkte können schon im Vorfeld berechnet, abgeschätzt oder recherchiert werden:

• Verfügbarkeit und Preise der benötigten Chemikalienqualitäten
• thermische Sicherheit der Reaktionen
• alternative Prozessschritte, insbesondere bei der Aufarbeitung
• zu erwartende Emissionen und ihre Behandlungsmöglichkeiten

Andere Punkte werden oft erst bei der praktischen Maßstabvergrößerung bemerkt, etwa Wärmeempfindlichkeit: Lösungswärme spielt bei Versuchen in einer kleinen Bürette keine große Rolle, weil das Verhältnis von Oberfläche zu Volumen viel größer ist als bei großen Volumina. Zwar lässt sich auch in solchen Fällen die Reaktionsführung rechnerisch auslegen – nur kommt an im Vorfeld nicht darauf, weil man das entstehende Problem (etwa Verunreinigungen und Verfärbungen) im Halbmikromaßstab nicht beobachten konnte.

Problemstellung

In einer organischen Synthese tauchten hartnäckige Verunreinigungen auf, welche sich in den folgenden Stufen schlecht beseitigen ließen. In dieser Stufe wurde das Lösungsmittel Toluol durch Methanol ersetzt, wobei die Vorschrift lautete, unter 5% Toluol zu gelangen. Im Labor war dieser Schritt problemlos mit einem Rotationsverdampfer erledigt worden.

Es sollte (im Rahmen der vollständigen Prozessentwicklung) die Möglichkeit geprüft werden, eine Kieselgelfiltration, welche sich im Labor bewährt hatte, auch in der Produktion zur Aufarbeitung einzusetzen.

Was der Kunde wollte

• Hinweise darauf, ob es sich lohnte, in die chemische Prozessentwicklung zu investieren.
• Möglichst analytische Mengen der nach geändertem Verfahren erzeugten Substanz zu erhalten.
• Eine Kostenabschätzung für das neue Verfahren, falls es sich als brauchbar erweisen sollte.

Was der Kunde nicht wollte

• In eine Route der chemischen Prozessentwicklung zu investieren, welche von vornherein eine Sackgasse war.

Vorgehen

Eine Kieselgelfiltration ist keine echte Chromatografie. Die Reaktionslösung wird lediglich auf eine verhältnismäßig geringe Menge Kieselgel gegossen, und nur diejenigen Verunreinigungen, die praktisch überhaupt nicht wandern, können abgetrennt werden.

Es wurden verschiedene Dünnschichtverfahren angewendet, um den genauen Punkt des Lösemittelaustausches ausfindig zu machen, ab welchem eine Säulenfiltration anwendbar wäre. Dabei zeigte sich leider, dass dazu weniger als 1% Toluol im Methanol vorhanden sein durfte. Den Austausch so weit zu treiben war im Laboratoriumsmaßstab kein Problem (Rotationsverdampfer), in der Produktion, bei welcher direkt aus dem Kessel heraus destilliert wurde, jedoch unrationell. Die längeren Destillationszeiten führten darüber hinaus zu zusätzlichen Verunreinigungen.

Die hier vorgestellten Dünnschichtchromatogramme sind eine Abbildung, bei welcher der r_F-Wert der Hauptsubstanz gleich gezeichnet und die Verunreinigungen nach ihrem entsprechenden Lauf verteilt wurden.

In diesem Fall zeigte sich, dass eine Dünnfilmverdampfung die ökonomischere und für das Produkt schonendere Methode ist.